中國干細胞研究獲系列突破 臨床應(yīng)用仍需跨門檻

　　□記者 王攀 李霄 廣州報道

　　在位于廣州市科學(xué)城內(nèi)的中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院里，一座新“細胞工廠”剛剛竣工。事實上，這個藍色調(diào)的實驗室全名是“臨床治療性干細胞制備平臺”，首期投入5000萬元，是我國尤其是廣東省在干細胞與再生醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的重要投入項目。

　　國內(nèi)干細胞與再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)航者之一、中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院院長裴端卿，日前在接受記者采訪時回顧了中國干細胞研究的艱辛歷程和豐碩成果。在他的規(guī)劃里，整裝待發(fā)的“干細胞工廠”將生產(chǎn)神經(jīng)細胞并培育肝臟等器官，用于治療阿爾茨海默病(老年癡呆癥)、終末期肝病等疾病，有望為中國和全球神經(jīng)損傷及神經(jīng)退行性疾病患者帶來光明前景。

　　“疑難雜癥”推動干細胞研究

　　干細胞是一類具有自我復(fù)制能力的多潛能細胞，在一定條件下，它可以分化為不同的功能細胞，形成多種組織和器官，并以此為基礎(chǔ)來替代或者修復(fù)那些壞損的組織或器官，進而治愈某些疾病。

　　由于在疾病治療和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣闊應(yīng)用前景，干細胞以及以干細胞為基礎(chǔ)的再生醫(yī)學(xué)研究被認為有可能成為繼藥物治療、手術(shù)治療后的第三代疾病治療途徑。世界各國的許多科學(xué)家們都紛紛踏上干細胞研究的漫漫征程，試圖解開干細胞的秘密，找到解鎖生命體再生的鑰匙。

　　裴端卿為記者梳理了干細胞發(fā)現(xiàn)與研究的脈絡(luò)。1945年，日本廣島、長崎遭受原子彈轟炸， 不計其數(shù)的人因核輻射引起造血系統(tǒng)嚴重衰竭，許多人因此喪生。當(dāng)時的科學(xué)家從研究人體造血系統(tǒng)著手，試圖治療這種可怕的疾病，其后發(fā)現(xiàn)了造血干細胞的存在。

　　這一重要的發(fā)現(xiàn)，使得人類開始通過骨髓移植即造血干細胞移植來重建造血與免疫系統(tǒng)，用以治療白血病等血液疾病。

　　1998年12月，美國科學(xué)家Thomson成功地在體外培養(yǎng)和擴增了人體胚胎干細胞，為利用干細胞治療疾病提供了細胞來源，也證實了胚胎干細胞可以在一定條件下分化形成各種組織的全能性特征。

　　1999年12月，美國科學(xué)家Goodell發(fā)現(xiàn)，小鼠肌肉組織干細胞可以“橫向分化”成血液細胞，進一步研究發(fā)現(xiàn)多種人的成體干細胞同樣具有“橫向分化”的功能，而且具有相當(dāng)?shù)钠毡樾?。這種“跨系或跨胚層分化”分子機制的發(fā)現(xiàn)讓科學(xué)家們開始憧憬利用病人自身的健康組織干細胞，誘導(dǎo)分化成病損組織的功能細胞，從而治療各種組織壞損性疾病。

　　國內(nèi)對于干細胞的研究起步于20世紀60年代末期，但在相當(dāng)長的一段時間內(nèi)，都主要集中在對造血干細胞的研究上，直到21`世紀初，國內(nèi)才開始廣泛深入地研究各種干細胞的生物特性和分化機制，以及對干細胞在體外進行改造和修飾，從而用來治療疾病。在國家“干細胞及轉(zhuǎn)化研究”重點研發(fā)計劃專家組組長裴端卿看來，這種轉(zhuǎn)變與當(dāng)前醫(yī)療需求變化密不可分。

　　裴端卿認為，全球有相當(dāng)多的疾病治療面臨挑戰(zhàn)，例如老年癡呆，預(yù)計在相當(dāng)長的時間內(nèi)難以研發(fā)出有效的小分子藥物。醫(yī)學(xué)界就在考慮，如果通過干細胞技術(shù)制造出新的神經(jīng)元，是否能夠修復(fù)損傷的腦組織，使之恢復(fù)正常的功能，達到治療的目的。

　　從干細胞研究起步，包括中國在內(nèi)的研究者已經(jīng)在初步探討“再生醫(yī)學(xué)”理念。裴端卿說，對于組織或器官病變引起的疾病，目前醫(yī)學(xué)界主要通過藥物治療和手術(shù)治療加以應(yīng)對，但這兩種手段往往也會對身體造成新的損傷，如對癌癥患者的化療與放療也會殺死許多健康的細胞，借助干細胞等新領(lǐng)域的科研推進，已經(jīng)有醫(yī)學(xué)界人士考慮“再生醫(yī)學(xué)”發(fā)展的可能——這意味著讓已經(jīng)老化或者病變的組織器官再生到功能正常的狀態(tài)，“這也是干細胞研究可能帶來的醫(yī)療技術(shù)革命之一”。

　　中國從尿液里分離出珍貴干細胞

　　“過去幾十年的研究使我們對細胞、干細胞的特性和分化規(guī)律有了深入的了解，只有認識了它的特性，才能進行精準定義、成功培育甚至于大規(guī)模地生產(chǎn)。在這個領(lǐng)域，中國具備比國外更好、更快開展研究和產(chǎn)業(yè)化進程的社會基礎(chǔ)?！被仡櫸覈杉毎芯?，裴端卿說。

　　近年來，我國干細胞研究在基礎(chǔ)科學(xué)領(lǐng)域取得了較為顯著的進展。2010年，裴端卿團隊在研究細胞“返老還童”即細胞重編程課題時發(fā)現(xiàn)，細胞“逆轉(zhuǎn)”過程是由間充質(zhì)細胞狀態(tài)轉(zhuǎn)變到上皮細胞狀態(tài)來驅(qū)動的，該過程被稱為“MET”。

　　隨后，他們還發(fā)現(xiàn)在由間充質(zhì)轉(zhuǎn)變到上皮細胞狀態(tài)前還存在一個“上皮向間充質(zhì)細胞”狀態(tài)轉(zhuǎn)換過程(該過程被稱為“EMT”)，并證明這樣的多次轉(zhuǎn)換有利于提高重編程效率。

　　“我們推論，間充質(zhì)細胞狀態(tài)與上皮細胞狀態(tài)之間的多次相互轉(zhuǎn)換機理具有普適性，可能在人體200萬億個細胞產(chǎn)生過程中也有重要作用?！彼f。

　　在這些研究突破的基礎(chǔ)上，2011年，裴端卿團隊從人的尿液里分離出了健康的上皮細胞，初步猜測是從腎小管脫落的。團隊通過注入多能性因子使這個細胞“返老還童”，回到了受精卵發(fā)育5到6天的胚胎時期狀態(tài)。

　　這是一個重大的研究成果。人們發(fā)現(xiàn)，這個狀態(tài)的胚胎干細胞一身多能，具有很強的重塑能力，能發(fā)育成人體的各種器官。“這一發(fā)現(xiàn)可以說打開了利用多能干細胞進行個性化治療的大門。”裴端卿回想起當(dāng)時的情景仍興奮不已。

　　其后，裴端卿團隊利用尿液里提取的上皮細胞誘導(dǎo)為多能干細胞，再將多能干細胞培育出的上皮細胞與小鼠胚胎的牙間質(zhì)細胞結(jié)合，并將其植入小鼠體內(nèi)，三周后形成了一個具有人類染色體的牙齒。

　　2012年，裴端卿團隊將尿液細胞進一步培育為健康的功能完善的神經(jīng)干細胞。這一發(fā)現(xiàn)也為帕金森病、阿爾茨海默病的治療提供了理論依據(jù)。

　　兩次實驗的成功讓裴端卿開始思考利用尿液細胞培育肝臟細胞。他認為，從人的尿液里分離出上皮細胞，再將其誘導(dǎo)為多能性干細胞，通過多能干細胞分化為肝臟細胞，然后將其植入基因改造豬的胚胎內(nèi)，最后長出來的肝臟仍然是人的肝臟，在有需要的時候，新長出來的肝臟可以重新植回到人體。

　　裴端卿表示，希望肝臟能成為國內(nèi)第一個通過干細胞技術(shù)再生的器官?！耙环矫媸且驗橹袊歉尾〈髧?，每年有大量的患者等待著肝臟移植，如果肝臟再生能夠?qū)崿F(xiàn)，那么患者就可以換上由自己干細胞培育出來的健康肝臟。另一方面，相較于心臟而言，肝臟的結(jié)構(gòu)更為簡單，同時正常肝臟的再生能力很強，即便割去了三分之二，也可以再生?！?/p>

　　2016年底，中科院廣州生物醫(yī)藥和健康研究院賴良學(xué)課題組在對小豬特定基因進行精準的修飾后，讓該小豬和其子代、孫代出生的小豬都變成了能分泌人類胰島素的“親人豬”。

　　“我們現(xiàn)在正在尋找合適的合作伙伴，要滿足醫(yī)學(xué)臨床試驗用途，還需要擴大繁殖這一種類的豬群。畢竟一個I型糖尿病患者進行的胰島移植，可能需要20頭左右的小豬來提供。下一步我們希望能夠用猴子這樣的靈長類動物進行試驗，然后再進入臨床試驗和應(yīng)用?！迸岫饲湔f。

　　臨床應(yīng)用仍需跨越“門檻”

　　盡管目前國內(nèi)對于干細胞的基礎(chǔ)理論研究已取得一系列突破，但臨床試驗領(lǐng)域仍然滯后，真正要將其應(yīng)用到臨床治療還需要跨越多重“門檻”。

　　在裴端卿看來，人才短缺是國內(nèi)干細胞研究面臨的最大瓶頸?！半m然國內(nèi)不少醫(yī)學(xué)院校都設(shè)有干細胞的相關(guān)課程，但真正選擇將干細胞作為自己未來研究與職業(yè)方向的學(xué)生卻很少?！彼f，希望國內(nèi)未來能設(shè)立直接面向干細胞研究的新型學(xué)科甚至專業(yè)院校，來培養(yǎng)這方面的人才。

　　與此同時，形成具有中國自身特色的、符合中國傳統(tǒng)文化和社會倫理認知的醫(yī)學(xué)研究倫理體系也極為重要。裴端卿表示，包括中國在內(nèi)的全球現(xiàn)行醫(yī)學(xué)倫理體系主要是西方理念主導(dǎo)形成的，如何切合中國社會文化傳統(tǒng)和法律法規(guī)要求還需要進一步探討，“在現(xiàn)有體系下，中國等發(fā)展中國家進行干細胞研究臨床試驗很容易受到西方國家一些人的干擾和打壓，這對全球醫(yī)學(xué)進步并無益處，應(yīng)當(dāng)?shù)玫郊m正?！?/p>

　　裴端卿透露，廣州生物醫(yī)藥與健康研究院所設(shè)立的“臨床治療性干細胞制備平臺”第一個任務(wù)就是生產(chǎn)神經(jīng)干細胞，用于治療帕金森病、阿爾茨海默病，“這將會是由基礎(chǔ)理論創(chuàng)新到真正運用于臨床治療的一次飛躍?！?/p>

　　然而裴端卿也坦承，從生產(chǎn)到動物試驗，再到臨床試驗和臨床運用，干細胞的“飛躍”需要資金的投入與社會的支持，“我們希望在國家投入的同時，也能有企業(yè)參與臨床應(yīng)用，畢竟科學(xué)家的本職工作是做好基礎(chǔ)理論研究，生產(chǎn)和應(yīng)用的部分應(yīng)該交給企業(yè)去做。只有這樣，醫(yī)療技術(shù)的源頭創(chuàng)新才能有效轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。”